王峰医生的科普号

初诊患者建议带齐外院所有诊疗资料，如原单位的标本（HE染色片做病理会诊、白片备做免疫组合/基因检测）以及纸质版病理报告、基因检测报告；纸质版胃肠镜报告；影像学检查原片及纸质版报告；纸质版出院记录/小结等。病理会诊流程：1.向原单位的病理科借调HE染色片、2.准备好纸质版病理报告、3.本院的“病理会诊申请单”；4.挂号--“病理会诊”的门诊号，至本院2号楼6楼病理科服务台取号，并把以上资料提交至病理科窗口。门诊时间：每周周二、周四（上午8：00-12:00及中午12：30-14:30）系统将提前一周16:00于本院掌上医院放号。

近年来，以免疫检查点抑制剂例如PD-1抗体等为代表的免疫治疗已经逐渐成为癌症的重要治疗手段。 然而，并非所有患者可以从该疗法中获益，准确区分免疫检查点抑制剂治疗有效人群对疾病管理和降低过度治疗具有重要意义。以往研究发现微卫星高度不稳定可作为泛瘤种免疫检查点抑制剂治疗的分子标志物，PD-1抗体也被获批微卫星高度不稳定晚期癌症适应症。但如何找到更多免疫治疗疗效预测指标是亟待解决的重要问题。 徐瑞华教授团队首次通过大数据整合分析的方法发现了POLE或POLD1基因突变可作为预测免疫治疗生存获益的新指标，研究结果近期发表在国际顶级学术期刊《JAMA Oncology》杂志（2018IF：22.4,原文链接请见文末阅读原文）上。徐瑞华教授为该论文的通讯作者，内科王峰副主任医师及生物信息平台赵齐博士后为该成果的共同第一作者。研究首次发现除微卫星高度不稳定外的泛瘤种免疫治疗指标，将为免疫治疗的临床应用提供更加精准的指导。 DNA聚合酶亚基的关键编码基因POLE和POLD1的突变会直接影响到DNA复制的校对和保真性。之前仅有个案报道PD-1抑制剂对携带POLE或POLD1突变的肿瘤患者起效，但缺乏大规模研究和临床试验证实。 为了探索这两个基因的突变是否可作为免疫治疗预测标志物，徐瑞华教授团队通过对既往公共数据库进行检索，一共收集了47721例肿瘤患者的基因突变数据和生存数据。系统的分析了POLE／POLD1基因突变频率，以及其与肿瘤突变负荷以及免疫治疗的关系。分析结果表明，在所有患者中POLE和POLD1基因突变的频率分别为2.79%和1.37%；携带POLE或POLD1突变频率最高的瘤种包括除黑色素瘤外皮肤肿瘤（16.59%）、子宫内膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、结直肠癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%）。在多种肿瘤中携带POLE或POLD1基因突变的患者肿瘤突变负荷显著高于未携带者。 图一，POLE／POLD1突变在泛瘤种的分布情况。 在接受了免疫检查点抑制剂治疗的实体瘤患者群体中，携带POLE或POLD1突变的患者总生存显著优于未携带者（中位生存期34个月对比18个月，P=0.0038）。26%的POLE或POLD1基因突变的患者合并了MSI-H，即使去除这部分患者后其生存获益仍然十分显著（28个月 vs 16个月, P=0.025）。最后，多因素分析证实POLE或POLD1突变可作为预测免疫检查点抑制剂治疗生存获益的独立指标（P=0.047）。 图二，在免疫检查点抑制剂人群中POLE／POLD1突变和野生型的生存分析比较 此外，徐瑞华教授团队已启动一项二期临床研究，招募所有的POLE／POLD1基因突变晚期恶性肿瘤患者免费使用已批准上市的PD-1抗体（特瑞普利单抗）。 临床试验招募 临床试验的具体细节可咨询： 吕治达研究助理：020-87342705

一、试验药物重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液（JS001/特瑞普利单抗注射液），已被国家药品监督管理局获批上市。二、招募受试者类型晚期实体瘤三、试验题目JS001 治疗存在 POLE/POLD 基因突变的、非微卫 星高度不稳定的晚期实体瘤的 II 期临床研究四、试验设计本研究为开放、单组的II期临床研究，研究内容为JS001在存在POLE基因或POLD基因突变的MSS或MSI-L晚期实体瘤中的安全性和疗效。研究药物为JS001，治疗方案为240mg q3w，每3周为1个疗程。五、入选标准1、年龄18岁-75岁2、标准治疗失败，标准治疗后进展或标准治疗无效的经组织学或细胞学确诊的转移性或局部晚期的实体瘤患者（对入组之前治疗方案的数量无限制）3、患者拒绝任何常规化疗或靶向治疗4、POLE, POLD所有胚系突变或体细胞突变（同义突变除外）5、未接受过放疗或非靶向病灶放疗结束> 4周（仅用于本试验评估部位之外）6、微卫星稳定（MSS）或低度不稳定（MSI-L）且DNA错配修复基因表达正常（pMMR）7、至少有一个可测量病灶（根据RECIST 1.1）。注：之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展8、愿意治疗前肿瘤组织活检及留取血标本（治疗前及每次疗效评价时）9、ECOG评分0-1分10、预期寿命 ≥ 3个月11、能够提供肿瘤组织石蜡切片10张以上12、ALT和AST小于正常上限（upper limit of normal，ULN）的2.5倍（发生肝转移的患者小于ULN的5倍）13、血清白蛋白 ≥ 3.0g/dL14、血清AKP小于ULN的 2.5倍15、总胆红素 < 1.5mg/dL16、血清肌酐小于正常值17、中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1500/mm3，血红蛋白（Hb）> 9g/dl, 血小板 > 100,000/mm318、入组前21 天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及最后一次给药后28天内采用有效避孕措施19、已签署书面知情同意书六、主要排除标准1、脑转移者（已经证实或怀疑）或癌性脑膜炎的受试者2、患者组织或切片样本未检测到POLE或（和）POLD的胚系突变或体系突变3、微卫星高度不稳定（MSI-H）或DNA错配修复基因表达缺失（dMMR）4、既往使用过抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗CTLA-4抗体（或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体）5、入组前4周内接受过抗肿瘤的细胞毒药物治疗、生物药物治疗（如单克隆抗体）、免疫治疗（如白介素2或干扰素），或其它临床研究药物治疗6、受试者存在任何活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病病史（包括但不限于：间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的受试者可纳入；患有需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入）7、患有活动性肺结核的受试者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗8、患有需要长期使用免疫抑制药物治疗、或需要全身或局部使用具有免疫抑制作用剂量（剂量>10mg/天的泼尼松或其它等疗效激素）的皮质类固醇的合并症9、入组前4周内接种过任何抗感染疫苗（如流感疫苗、水痘疫苗等）10、入选研究前6个月内，出现心衰、冠心病和心肌梗死11、妊娠或者哺乳期12、无法律行为能力者13、5年内患有其他恶性肿瘤，除非黑色素皮肤癌14、已知对研究中的任何药物以及其佐剂存在过敏者15、已知有人免疫缺陷病毒（HIV）感染或者已知HIV血清阳性16、HBsAg阳性同时检测到HBV DNA拷贝数阳性（定量检测 ≥ 1000cps/ml）17、慢性丙型肝炎血液筛查阳性（HCV抗体阳性）18、研究者认为可影响方案依从性，或影响受试者签署知情同意书，或不适宜参加本临床试验的具有临床意义的任何其它疾病或状况七、可能的获益从您的治疗经过中得到的数据将使医生能更好地治疗像您那样的病人。这对未来的患者很有帮助。您的肿瘤可能缩小或得到控制，生存可能延长，生活质量得到改善。然而，和大多数的治疗一样，本研究的治疗也可能不能控制您的疾病。如果您感兴趣本研究可前来咨询并可免费检测POLE/POLD基因。成功入组本研究将免费使用研究药物JS001。八、联系方式如果您或您的朋友有可能符合上述条件，可以前往中山大学肿瘤防治中心内科门诊就诊，进一步了解本临床研究的详细情况。如果您需要进一步获得相关研究信息，您可以联系以下医生研究中心：中山大学附属肿瘤医院项目负责人：徐瑞华教授联系医生：王峰医生门诊时间：周二上午、周四上午地址：广东省广州市越秀区东风东路651号1号楼内科门诊或可致电或微信咨询：13380049436邮箱：lvzd@sysucc.org.cn

4月13日，肿瘤学国际顶尖期刊CancerCell在线发表了中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在晚期食管鳞癌免疫治疗方面最新的前瞻性转化研究成果。在这项研究中，徐瑞华教授团队基于JUPITER-06研究的基因测序数据，建立了以基因组特征为依据的EsophagealcancerGenome-basedImmuno-oncologyClassification(EGIC)分型，拓宽了晚期食管鳞癌(ESCC)一线“PD-1抗体+化疗”模式的生物标志物探索方向，为晚期食管鳞癌提供了新的免疫治疗决策手段。（点击阅读原文）

我们团队最近的一项研究显示微卫星高度不稳定型直肠癌患者从免疫治疗（PD1抗体）中获益明显，不仅豁免手术创伤，还能豁免放化疗，及有可能改变诊疗常规。该研究与美国MSKCC研究对比显示国产抗体显示良好疗效；样本量扩大之后显示有少部分对于免疫不敏感人群；用药时长值得进一步探讨，六个月的免疫治疗是否足够。对于此类患者如何监测复发，复发后如何处理仍需进一步探讨。高度微卫星不稳定局部晚期直肠癌或可免除手术！徐瑞华团队发表最新成果

2022年12月6日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授团队在美国临床肿瘤学会（ASCO）会刊《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology）发表了题为“PD-1单抗联合化疗一线治疗PD-L1低表达食管鳞状细胞癌的临床获益：一项基于JUPITER-06的事后分析及荟萃分析”的研究论文。该研究围绕晚期食管鳞癌一线治疗中PD-L1低表达患者是否能够真正从PD-1单抗联合化疗策略中取得显著临床获益，这一争议问题进行了深入探究，研究结果为PD-1单抗联合化疗在PD-L1低表达食管鳞癌人群中的应用提供了新的证据支持，也揭示了化疗联合免疫治疗在疗效预测标志物上与免疫单药治疗的差异性，为后续的研究指明了方向。食管癌发病率高、预后差。我国是食管癌的高发国家，每年的发病和死亡负担占到全球的近一半。我国食管癌患者中90%以上的组织病理类型为食管鳞癌，与欧美国家以腺癌为主的情况存在较大差异。因此，探索食管鳞癌有效的治疗策略对于改善我国食管癌患者的生存具有重大意义。长期以来，晚期食管鳞癌的标准一线治疗为含铂双药化疗，但其疗效欠佳，中位生存时间不足一年。2022年初，由徐瑞华、王峰教授牵头，联合国内72家单位共同完成的JUPITER-06研究全文发表，报告了特瑞普利单抗（国产新药PD-1单抗）联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌大型III期临床研究的结果，将晚期食管鳞癌一线治疗的有效率提高到了70%，中位生存期更是突破一年大关，达到17个月，为晚期食管鳞癌的治疗带来了巨大转机。并且，亚组分析显示，无论是PD-L1高表达（CPS≥10）还是PD-L1低表达（CPS＜10）患者，均能从特瑞普利单抗联合化疗中取得显著临床获益。然而，在KEYNOTE-590、CheckMate648研究中，PD-L1低表达患者（CPS＜10或TPS＜1%）接受PD-1单抗联合化疗却未显示出显著优于安慰剂联合化疗的临床获益；国际上两大药物审批机构美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）在该问题上也存在着巨大分歧，美国食品药品监督管理局批准了该联合疗法在全人群中的应用，而欧洲药品管理局却仅批准了其在PD-L1高表达人群（CPS≥10或TPS≥1%）中的应用，学术界对于PD-L1低表达食管鳞癌患者是否能够真正从PD-1单抗联合化疗策略中取得临床获益仍存在诸多争议，亟待更多的证据进一步厘清。因此，基于JUPITER-06研究，研究团队进一步以肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）划分PD-L1高表达和低表达人群，对肿瘤细胞阳性比例分数亚组的获益情况进行了深入分析，结果显示，无论是以联合阳性分数（CPS）还是肿瘤细胞阳性比例分数进行划分，无论是PD-L1高表达还是低表达患者，无论是在有效率（ORR）、响应持续时间（DoR）、无进展生存时间（PFS）还是总生存时间（OS）上，特瑞普利单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗均能带来显著临床获益。 由于不同研究在纳入人群、PD-L1检测方法及化疗方案等方面存在异质性，为进一步探索PD-1单抗联合化疗能否为PD-L1低表达食管鳞癌患者带来真正临床获益，本研究综合目前国际上探究PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌的五项大型III期临床试验，即KEYNOTE-590、CheckMate648、ESCORT-1st、JUPITER-06以及ORIENT-15研究的数据，进行了荟萃分析（meta-analysis）。结果表明，无论是基于肿瘤细胞阳性比例分数还是联合阳性分数进行划分，无论是在有效率（ORR）、无进展生存时间（PFS）还是总生存时间（OS）上，PD-L1低表达的食管鳞癌患者（TPS<1%或CPS<10）接受PD-1单抗联合化疗相较于单纯化疗同样均能带来更为显著的临床获益。综上所述，本研究结果显示，在晚期食管鳞癌一线治疗中，PD-1单抗联合化疗在PD-L1低表达人群中的疗效仍显著优于单纯化疗，为联合疗法在PD-L1低表达食管鳞癌患者中的应用增添了新的、强有力的证据。并且，该研究提示在化疗联合PD-1单抗治疗的模式下，PD-L1并不是一个好的疗效预测指标，仍有待进一步探索更优的疗效预测标志物来指导联合方案的精准应用。未来，基于JUPITER-06研究的基因组学分析将带来更多新的认识。徐瑞华教授、王峰教授为该论文的共同通讯作者；吴灏祥医师、潘艺芊博士及何叶医师为该论文的共同第一作者。

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的JUPITER-06研究结果发表在CellPress旗下权威学术期刊CancerCell（IF:31.734）上，该项研究结果显示，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合TP化疗（紫杉醇+顺铂）一线治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者可显著改善患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且无论PD-L1表达如何，该联合方案均有疗效，同时显著提高客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），安全性可管理，为晚期食管鳞癌的治疗提供了新的一线治疗方案。徐瑞华教授和王峰教授为文章共同通讯作者。官网截图JUPITER-06研究结果显示与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长ESCC患者PFS，可使疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，P＜0.0001）；与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS显著延长（17.0个月vs.11.0个月，HR=0.58，P=0.0004），且患者死亡风险降低42%；与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组ORR提高17.2%（69.3%vs52.1%）。君实生物首席医学官PatriciaKeegan博士表示:此次JUPITER-06研究在国际权威同行评议期刊上发表的具有临床意义的结果，证明了特瑞普利单抗作为一线治疗能够为晚期或转移性食管鳞癌患者带来显著受益。君实生物高级副总裁姚盛博士表示:特瑞普利单抗通过独特的结合表位与T细胞表面PD-1FG环相互作用，并在结合后诱导强劲的受体内吞作用，从而使T细胞表面的PD-1持续减少。我们认为这种独特的作用可以使T细胞针对肿瘤抗原产生更积极的应答，因此在我们的临床试验中，包括JUPITER-06研究，都在密切监测PD-L1的表达以及PD-L1高表达和低表达患者对抗PD-1抗体治疗的临床疗效。2021年ESMO年会JUPITER-06研究数据首次亮相，中山大学肿瘤防治中心王峰教授在大会上进行了口头汇报（编号：1373MO），引起广泛讨论，并受邀在2021年第36届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上进行口头汇报。而本次JUPITER-06研究成果发表在权威学术期刊上，再次突显国际学术界对研究的认可。本次发表时，CancerCell同时刊登了来自日本国立癌症研究中心中央医院KenKato博士作为通讯作者的随刊社评，文章中提到，“JUPITER-6研究显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗为既往未接受过治疗的晚期ESCC患者带来了优越的无进展生存期和总生存期，为免疫检查点抑制剂是晚期ESCC一线治疗的关键药物提供了确凿证据。”食管癌是全球十分常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均位居前列，新诊断的患者病理类型以食管鳞癌（ESCC）为主。亚洲属于高发区域，其中90%的食管癌属于食管鳞癌。食管癌患者早期症状较轻，常常确诊时即为晚期。对于晚期或转移性食管鳞癌患者，当前一线治疗多采用含铂双药化疗方案，但由于不同方案疗效相似，且生存获益有限，因此临床迫切需要新的药物和治疗方案。特瑞普利单抗单药或其联合化疗方案的前期临床研究发现，其在治疗ESCC中的优势显著。这为开展JUPITER-06研究奠定了科学基础。扩展阅读ASCO2019-4036ASCO2020-e15083JUPITER-06是一项中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究（NCT03829969），旨在评估与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合紫杉醇/顺铂（TP）用于晚期ESCC一线治疗的疗效及安全性。该研究共纳入了514例未经治疗的晚期/转移性ESCC患者，随机分配至特瑞普利单抗联合TP化疗组（n=257）或安慰剂联合TP化疗组（n=257），分别接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗方案治疗最多6个周期，随后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。基于ECOG评分（0vs1）和放疗史（有vs无）进行分层。主要联合终点为由盲态独立评审委员会（BICR）根据RECISTv1.1进行评估的无进展生存（PFS）和总生存（OS）结果。研究者按照预定研究计划进行PFS分析（数据截至2021年3月22日）的同时，开展了OS的期中分析。两组中位随访时间均为7.1个月。特瑞普利单抗联合TP化疗可显著改善患者PFS，疾病进展或死亡风险降低42%经BICR评估，安慰剂联合化疗组中位PFS为5.5个月，特瑞普利单抗联合化疗组PFS为5.7个月，疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI：0.46-0.74，P＜0.0001）；BICR根据RECISTv1.1进行评估的PFS（ITT人群）各关键亚组分析显示，在特瑞普利单抗联合化疗组均能观察到PFS改善。PD-L1表达分析显示，无论PD-L1表达如何，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗均显示出治疗有效性：PD-L1联合阳性分数（CPS）≥1亚组中，特瑞普利单抗联合化疗显著降低42%疾病进展或死亡风险（HR=0.58，95%CI：0.44-0.75,P＜0.0001），PD-L1CPS＜1亚组中，HR为0.66(95%CI：0.37-1.19，P=0.1652)；在PD-L1CPS≥10和＜10亚组中，特瑞普利单抗联合化疗组HR分别为0.65(95%CI：0.45–0.92，P=0.0162)和0.56(95%CI：0.41–0.78，P=0.0004)。特瑞普利单抗联合化疗组的1年PFS率为27.8%，比安慰剂联合化疗组提高了21.7%，有更多患者获益。特瑞普利单抗联合TP化疗可显著延长患者OS，死亡风险降低42%经BICR评估，安慰剂联合化疗组中位OS为11.0个月，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS显著延长，达到17.0个月，患者死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI：0.43-0.78,P=0.0004）；截至2021年3月22日OS分析（ITT人群）除女性亚组受限于样本量外，其余亚组中均能观察到特瑞普利单抗联合化疗组的OS获益；特瑞普利单抗联合化疗组的1年OS率为66.0%，比安慰剂联合化疗组提高了22.3%，更多患者可能获益。特瑞普利单抗联合化疗组客观缓解率（ORR）近七成，疾病控制率（DCR）近九成BICR根据RECISTv1.1进行评估的肿瘤缓解情况安全性方面，相比安慰剂联合化疗组，特瑞普利单抗联合化疗组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为73.2%vs70.0%，与研究治疗相关的致死性AE分别为0.4%vs1.2%，严重不良事件发生率为36.2%vs28.8%、输注相关反应发生率为3.5%vs3.1%，因TEAE停药的比例分别为11.7%和6.2%。两组中最常见的≥3级TEAE包括中性粒细胞减少症（42.4%vs33.1%）、白细胞减少症（20.2%vs13.2%）和贫血（10.9%vs14.8%）。两组中免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为37.0%vs26.5%，≥3级irAE发生率分别为7.0%vs1.6%。两组中最常见（发生率≥4%）的irAE包括皮疹（10.1%vs3.5%）、甲状腺功能减退（5.8%vs3.5%）和瘙痒（4.3%vs1.6%）。值得一提的是，JUPITER-06研究纳入对象均为中国食管鳞癌患者，在西方国家，鳞癌仅占食管癌病理类型的30%，因此特瑞普利单抗联合化疗对食管腺癌或西方人群的疗效有待进一步研究。但研究者认为，JUPITER-06研究结果可以外推至西方晚期食管鳞癌患者中，在纳入了白种人和亚洲人种的CheckMate648研究中发现，免疫联合化疗在ESCC患者中的疗效和生存结果并无种族差异，此外，目前东西方国家关于晚期ESCC治疗的指南推荐是相似的。JUPITER-06研究证实，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合TP化疗一线治疗ESCC患者可以获得显著更优的PFS和OS，研究达到双终点阳性结果，且安全性可管理。研究还将继续随访OS数据，研究者认为，JUPITER-06研究有望为晚期或转移性ESCC患者提供新的一线标准治疗方案。参考文献1.Wangetal.,Toripalimabpluschemotherapyintreatment-naive,advancedesophagealsquamouscellcarcinoma(JUPITER-06):Amulti-centerphase3trial,CancerCell.2022.2.YamamotoandKato,JUPITER-06establishesimmunecheckpointinhibitorsasessentialfirst-linedrugsforthetreatmentofadvancedesophagealsquamouscellcarcinoma,CancerCell.2022.

在2020年欧洲肿瘤内科学会年会上，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队汇报了特瑞普利单抗联合瑞戈非尼用于转移性结直肠癌的REGOTORI研究。作为在中国患者中开展的免疫治疗（PD-1单抗）联合靶向治疗（瑞戈非尼）在微卫星稳定或低度不稳定型转移性结直肠癌的临床研究，该研究成果（点击文末可阅读原文）近期发表在CELL子刊《CellReportsMedicine》，徐瑞华教授为通讯作者，王峰主任医师、何明明主治医师、姚逸尘博士和赵霞博士后为共同第一作者。结果显示，特瑞普利单抗联合瑞戈非尼用于微卫星稳定或低度不稳定型转移性结直肠癌患者三线及以上治疗时，呈现出较好的临床疗效、可控的安全性及耐受性，同时研究发现肠道微生物群在调节转移性结直肠癌患者免疫治疗获益方面发挥着重要的作用。特瑞普利单抗联合瑞戈非尼治疗难治性微卫星稳定型转移性结直肠癌亟需新的治疗方案来改善微卫星稳定转移性结直肠癌患者的疗效结直肠癌在全球范围内发病率和死亡率均处于高位。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在临床中一路披荆斩棘，结直肠癌的治疗手段也随之不断丰富。但免疫检查点抑制剂的优异表现仅限于微卫星高度不稳定的转移性结直肠癌（仅占4-5%），相比之下，95%微卫星稳定的转移性结直肠癌患者由于具有较少的免疫细胞浸润或其他原因导致的无法激活免疫系统，很难从免疫治疗中获益。同样，瑞戈非尼单药虽然已是指南推荐的标准后线治疗方案之一，但其在转移性结直肠癌中的疗效亦不理想。因此，面对庞大的患者需求，如何开发新的联合治疗方式来改善患者的临床预后至关重要。临床前研究显示，与单独治疗相比，免疫检查点抑制剂联合血管生成抑制剂表现出了协同抑制肿瘤生长的作用。日本的I期临床研究REGONIVO（瑞戈非尼联合纳武尤利单抗）显示联合治疗显示出令人鼓舞的的抗肿瘤活性。徐瑞华教授团队同期开展了针对中国人群的Ib/II期临床试验REGOTORI，是在微卫星稳定，且标准治疗失败或不耐受的难治性转移性结直肠癌中进行免疫治疗联合靶向的探索。REGOTORI的研究结果√ Ⅰb期剂量爬坡研究确定了最大耐受剂量及Ⅱ期推荐剂量。33例接受80mg瑞戈非尼治疗的可评价患者中，5名患者的肿瘤得到缓解，客观反应率为15.2%，疾病控制率为36.4%。(A)按照RECIST1.1标准评估的患者自基线的肿瘤体积变化(B)按照RECIST1.1标准个体肿瘤负荷百分比随时间纵向变化√ 截至2020年7月12日，中位无进展生存为2.1月，中位总生存期为15.5月。5例达到客观缓解的患者中，中位反应持续时间为9.6月，2例患者仍在持续缓解中。无进展生存期、总生存期和反应持续时间39例接受80mg瑞戈非尼治疗的患者进行了安全性分析；其中，94.9%的患者至少发生了一次治疗相关不良事件，38.5%的患者至少发生一次3级治疗相关不良事件，未发生严重不良事件和治疗相关死亡事件。REGOTORI研究首次应用了患者治疗前的粪便样本进行肠道微生物群分析，以识别潜在的生物标记物来预测临床反应。分析结果显示，与低丰度梭杆菌相比，高丰度梭杆菌患者的生存期更短（中位无进展生存2.0月vs.5.2月，P=0.002）。另外，33例可评价疗效的患者中，无肝转移患者的客观反应率高于有肝转移者（30%vs.8.7%）；仅有肺转移患者的客观反应率（3/3，100%）高于单纯肝转移者（0/4，0%）；同时存在肺、肝转移的患者（14/33，35.9%），客观反应率和疾病控制率分别为0%和35.7%。单纯肺转移患者的无疾病进展期比单纯肝转移患者显著延长（11.4个月vs.2.5个月），而肝转移患者具有更高丰度的梭杆菌。本研究结果证实，免疫检查点抑制剂联合瑞戈非尼治疗时，患者转移灶部位与疗效及预后息息相关。只有肝转移、只有肺转移、有肝转移、无肝转移患者的客观反应率振奋！新方案提高疗效并延长患者生存期REGOTORI研究是在中国患者中开展的PD-1单抗联合瑞戈非尼治疗难治性微卫星稳定或低度不稳定型转移性结直肠癌的临床研究，该研究入组了前期标准治疗失败或不耐受的转移性结直肠癌患者（3线及3线以上）。此外，更是首次在免疫治疗联合靶向的方案中探索肠道菌群作为生物标志物与疗效和生存的关系。REGOTORI试验结果显示，该联合方案相较于单药治疗，能够提高疗效并延长转移性结直肠癌患者的生存期，且安全性可控。REGOTORI也为微卫星稳定或低度不稳定型转移性结直肠癌患者使用免疫治疗联合靶向治疗提供了更多证据，是晚期转移性结直肠癌患者，特别是无肝转移或单纯肺转移患者后线治疗的新选择。

2021年5月17日，由中肿牵头联合复肿和浙二组成的多中心研究团队在国际肿瘤学知名期刊《血液学与肿瘤学》在线发表题为《术后循环肿瘤DNA可作为II/III期结直肠癌复发风险标志物》的最新研究成果（点击文末链接阅读原文）。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授联合复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授以及浙江大学医学院第二附属医院丁克峰教授共同开展了这项多中心研究，为论文的共同通讯作者；陈功教授(中山大学肿瘤防治中心)、彭俊杰教授(复旦大学附属肿瘤医院)、肖乾教授(浙江大学医学院附属第二医院)和吴灏祥医师(中山大学肿瘤防治中心)为论文的共同第一作者。《血液学与肿瘤学》在线发表题为《术后循环肿瘤DNA可作为II/III期结直肠癌复发风险标志物》的研究成果早中期肠癌根治术后肿瘤复发往往会导致不良预后，术后三到六个月的辅助化疗是减少复发的有效手段。但现行标准下基于临床病理危险因素的辅助治疗决策常常会导致治疗过度或不足，亟需更为精准的术后复发风险分层工具。为解决这一难题，由中肿牵头联合复肿和浙二组成的多中心研究团队开展了一项前瞻性、观察性队列研究，纳入了240例接受根治手术的II/III期肠癌患者，并在术前一周内、术后3-7天、术后6个月至24个月(每三个月一次)采集血样，进行动态血液ctDNA检测(由南京世和基因生物技术公司免费提供)，探索ctDNA是否可用于肠癌术后复发风险分层。本项研究结果显示：术后3-7天ctDNA阳性患者的复发风险显著高于ctDNA阴性患者(图a)。而在接受了常规辅助治疗后进行ctDNA检测，ctDNA阳性仍然提示显著升高的复发风险(图b)。以上结果表明，无论是在辅助治疗开始前或是辅助治疗完成后，ctDNA检测均能够很好地提示复发风险，因此有望指导术后及辅助治疗后的精准治疗决策。进一步的动态ctDNA检测结果显示，在疾病复发监测阶段(根治术或根治术+辅助治疗后)，动态ctDNA检测阳性患者的复发风险显著高于ctDNA阴性患者(图c)，并且ctDNA能够提前常规影像学手段平均5.01个月预警肿瘤复发(图d)，为疾病复发的早期发现和及时干预提供了可能。a.在术后3-7天进行检测，ctDNA阳性患者肿瘤复发率显著高于ctDNA阴性患者。b.在完成辅助治疗后进行检测，ctDNA阳性患者肿瘤复发率仍显著高于ctDNA阴性患者。c.在随访观察阶段，动态ctDNA检测阳性患者肿瘤复发率显著高于ctDNA阴性患者。d.动态ctDNA检测能够较CT检查等常规影像学手段平均提前5.01个月预警肿瘤复发。该研究证实ctDNA可用于肠癌术后复发风险预测，术后ctDNA阳性患者肿瘤复发风险显著升高。基于ctDNA检测指导下的精准辅助治疗策略未来将很有可能改写现行指南标准。

2021年9月6日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在国际消化道权威期刊《肠道》（《Gut》）在线发表了题为《循环肿瘤DNA基因组在不可切除的转移性结直肠癌一线治疗过程中的时间异质性》的最新研究成果。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授为论文的共同通讯作者，王峰教授、黄酉生硕士、吴灏祥医师、王梓贤主治医师和金颖副主任医师为论文的共同第一作者。随着二代测序技术和高灵敏度分子检测技术的飞速发展，以循环肿瘤DNA（ctDNA）等为检测对象的无创便捷液体活检技术已经成为肿瘤研究领域的热点之一。近年来，徐瑞华教授团队鉴定出了可以用于肝癌早期诊断和预后预测的循环肿瘤DNA甲基化标志物，并在前瞻性队列证实循环肿瘤DNA甲基化标志物用于结直肠癌早诊筛查的可靠性和可行性。今年，该团队又证实了术后循环肿瘤DNA可作为II/III期结直肠癌复发风险标志物。在临床实践中，针对转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗策略随着分子诊断技术的不断发展而不断优化，然而肿瘤内演变的分子异质性常导致一线和后线治疗的失败。尽管循环肿瘤DNA测序越来越多地用于结直肠癌患者的临床管理，但是关于其在治疗过程中的动态变化及其对临床结果的影响仍然未知。为了回答这一难题，徐瑞华教授团队开展了一项前瞻性、观察性队列研究，历时3年余，纳入了171例不可手术切除的晚期肠癌患者，并在一线治疗前、治疗后每6到8周采集患者的血液样本，直到患者出现肿瘤进展。随即进行动态血液循环肿瘤DNA检测，探索循环肿瘤DNA基因组在一线治疗过程中动态变化以及相关的临床指导意义。研究结果显示，经过一段时间的一线治疗（中位时间，4.67个月），26名患者的血浆中发生RAS突变清除，其中5人在RAS突变清除时仍可检测到循环肿瘤DNA。另有5名患者发生BRAF突变清除，1名患者发生HER2扩增清除，而分别仅3名和1名患者在循环肿瘤DNA中出现新的RAS或BRAF突变。对于临床试验中的一些可操作性靶点，例如KRASG12C、CDK12、CDKN2A、FGFR1/2/3等，则在大部分（87.6%）患者的治疗过程中保持稳定不变。为了探索血浆中的基因组演化对临床结局的影响，研究团队进一步发现，在循环肿瘤DNA中发生RAS/BRAF突变清除的患者与保持RAS/BRAF野生型的患者显示出相似的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，而比保持RAS/BRAF突变型的患者的生存结局要好得多。相反，获得新的RAS/BRAF突变的患者的预后与保持RAS/BRAF突变的患者相似，而与保持RAS/BRAF野生型的患者相比则更差。 血浆中RAS动态演变可反映晚期肠癌患者的生存结局     这项前瞻性、大规模的序列循环肿瘤DNA分析研究揭示了转移性结直肠癌相关的治疗靶点在一线治疗中的动态变化，在临床实践中应以特别注意。同时血浆中RAS/BRAF突变状态的转变会带来不同的生存结局，这对于准确判断患者的生存期及进行靶向治疗有着重大意义。未来，在实时、动态的循环肿瘤DNA检测指导下，精准的治疗决策和预后预测将很有可能改写现行指南标准。